此后，薛万均官至左屯卫大将军，封潞国公，不幸早逝。薛万彻因母亲去世辞去官职，不久被起用为右卫将军，出任蒲州刺史。
薛延陀酋长夷男闻唐太宗将东封泰山，以为唐边境空虚，命其子大度设征发同罗、仆骨、回纥、袜鞴等部落兵马共二十万，渡漠南下，屯兵白道川，据善阳岭进攻突厥。俟利苾可汗无法抵御，率部进入长城，据守朔州，遣使告急。唐太宗命李积为朔州道行军总管、薛万彻为副总管，率士卒6万、精骑1200人出击。起初，薛延陀袭击西突厥沙钵罗以及阿史那社尔时，均以步战取胜，等到要去进攻李思摩时，便让士兵大练步战，以五个人为一队，一人牵马，四人冲前拼战，战胜后则骑上马追击，不胜则撤退。
双方在诺真水相遇，突厥兵先出战，不胜退兵，大度设乘胜追击，与唐军遭遇，薛延陀军万箭齐发，唐军马匹多被射死。李积命士卒下马，手执长稍迎战，薛延陀军大败，此时薛万彻率数百骑为先锋，迂回到薛延陀军背后发起进攻，俘虏了许多薛延陀看马者和马匹，薛延陀军心大乱，李积乘势率军猛攻，斩首3000级，俘获5万余人，马1.5万匹，朝廷因功封薛万彻一子为县侯。
薛万彻任左卫将军，还娶唐太宗的妹妹丹阳公主为妻，加封为驸马都尉。这时，发生了一件趣事，“万彻蠢甚，公主羞，不与同席者数月。”唐太宗闻知此事，大笑不已，于是设置酒宴，将一些附马召入宫中，给薛万彻上了一课，这才解决了问题。不久，薛万彻迁右卫大将军，转杭州刺史，迁代州都督，又召拜右武卫大将军。唐太宗李世民曾经与人议论：“当今名将，唯李积、道宗、万彻三人而已。李积、道宗不能大胜，亦不大败；万彻非大胜，即大败。”
薛延陀多弥可汗发兵进犯夏州，唐太宗诏令薛万彻等征兵应战。薛延陀军入塞后，见唐军已有防备，未敢贸然进攻，唐太宗诏令薛万彻等分兵几路，进攻薛延陀，最终灭掉薛延陀，使北部边境从此得到安定。唐太宗决定率军再次东征高丽，朝议认为高丽依山为城，易守难攻，应派偏师进袭骚扰，使其国人疲于应付，耽误农时，几年后即可使高丽因粮荒而土崩瓦解。唐太宗采纳这一建议，命牛进达和李积率军从水陆两路进扰高丽，唐军数次击败高丽军，高丽王被迫于十二月遣其子高任武入唐谢罪。唐太宗诏令宋州刺史王波利等人，调集江南十二州工匠修造大船几百艘，为征高丽做准备。
唐太宗命薛万彻为青丘道行军大总管，右卫将军裴行方为副总管，率三万大军乘楼船战舰从莱州渡海击高丽。薛万彻率部渡海，入鸭绿水，高丽各城震惧，多弃城遁逃。唯泊沟城主所夫孙率步骑万余拒战，薛万彻遣裴行方领步卒跟进，亲率骑兵冲击敌阵，高丽军混乱溃逃。唐军追杀百余里，斩杀所夫孙、进围泊汋城。该城倚山设险，又以鸭绿山为屏障，易守难攻，唐军久攻不下。高丽遣将高文率乌骨、安地诸城兵三万余人分两路前来救援，薛万彻亦分兵迎战。双方交战伊始，高丽军即大败溃退，薛万彻凯旋还朝。
薛万彻在军中，恃才傲物，盛气凌人，于是有人上书，状告薛万彻。当他班师回京后，唐太宗对他说：“上书者论卿与诸将不协，朕录功弃过，不罪卿也。”说完便将出书信烧毁。不久，薛万彻的副将、右卫将军裴行方暗中告他对朝廷有怨言，英国公李积也说：“万彻职乃将军，亲惟主婿，发言怨望，罪不容诛。”唐太宗据此将他免官，流放象州，后遇赦归还。
薛万彻入朝，与房玄龄之子房遗爱关系密切，谈话中，薛万彻再次表示了对朝廷的抱怨，而且说：“今虽患脚，坐置京师，诸辈犹不敢动。”房遗爱对他说：“公若国家有变，我当与公立荆王元景为主。”以推翻高宗李治的统治。不久，事泄，薛万彻被捕，但拒不承认，后来房遗爱出面作证，薛万彻这才伏罪。
薛万彻被处斩，临行前薛万彻大声说：“薛万彻大健儿，留为国家效死力固好，岂得坐房遗爱杀之乎！”说罢，解开衣领对监斩官大声喊道：“亟斩我！”但刽子手惊悚，刀下无力，第一刀没有砍准，万彻大声呵斥：“何不加力！”连砍三刀才斩下他的首级。
薛万彻的二哥薛万淑，也战功显赫，历任右领军将军、梁郡公、畅武道行军总管；四弟薛万备随唐太宗征高丽，从万军阵中救出契苾何力，又随阿史那社尔进攻龟兹，因薛万彻受到牵连，流放交州。
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