早在李治还是太子的时候，就与大他四岁的太宗才人武氏私通，唐太宗驾崩后，武氏依唐后宫之例，入感业寺削发为尼。唐高宗在太宗周年忌日入感业寺进香之时，又与武氏相遇，两人相认并互诉离别后的思念之情。唐高宗的孝服已满，武氏便再度入宫，被拜为二品昭仪，深知王皇后的心意，遂对王皇后卑躬屈膝，百依百顺。王皇后不断在高宗面前称赞她，更加深了高宗对她的宠爱，为她提供了步步登高的阶梯，而同时王皇后、萧淑妃都遭冷遇了。最后，高宗决心要废王立武，改换皇后，他也深知此事非同小可，遂事先征求有关大臣的意见。
长孙无忌是高宗的舅父，褚遂良参与过太宗很多军政大事的决策，被太宗视为忠烈之臣，太宗临终时，特意向他们两人托付后事，并明确表示：“我仁孝的儿子儿媳，如今就托付给两位爱卿了，太子自幼仁孝，这都是你们了解的，一定要好好辅佐他！”同时又对高宗说：“有长孙无忌和褚遂良在，你即位之后可以不用愁了。”显然废立皇后是非听取这二位顾命大臣的意见不可的，高宗先礼后兵，自己亲自前往长孙无忌住宅表明态度，武则天母亲杨氏、许敬宗等人也曾劝说长孙无忌顺水推舟，都无济于事。接着，高宗又召长孙无忌、李积、于志宁、褚遂良等人入内殿，征求他们对改立皇后的意见，李积采取明哲保身的态度，借口有病，根本没有入内。于志宁胆小怕事，不明确表态，褚遂良、长孙无忌坚决反对，勿庸置疑，高宗要改立皇后，必须采取果断措施。高宗不再考虑元老派的反对，下诏废王皇后，立武则天为后，皇后正式易人。
不仅如此，长孙无忌、褚遂良又先后被贬官，褚遂良死于爱州，长孙无忌于黔州被逼自杀。长孙无忌这棵大树一倒，关陇集团许多元老派人物都受到株连，从此以后，高宗在政治上不再受人制约，一切都自作主张。
高宗废王立武，改换皇后的问题，已超出了皇帝家务事的范围，褚遂良坚决反对的理由，是皇后出身世家，而且是先帝为高宗选择的，轻易废后，即是违先帝之命，即使想要更换皇后，也要在世族大家中选择，没有必要非要是武氏。王皇后出身名门大族，武氏出身低微，这种门第观念，反映着士族官僚与庶族官僚的矛盾。士族地主势力的没落，庶族地主势力的上升，是南北朝后期以来的历史潮流。高宗敢冒“违先帝之命”的风险，打破士族势力的威胁，直接掌握政权，正是他不愿任人摆布，敢作敢为的具体表现，昏懦的皇帝是不可能有这种胆量和作为的。
高宗经常头晕目眩，影响处理政务，武则天乘机插手政治，开始参与国家大事，武则天取得皇后的地位并不满足，她还想进一步掌握政权。于是，她一方面排除异己，扫清政治道路上的障碍；一方面又组织力量，培植私人势力，为自己进一步掌权做准备。李治因武后慢慢有主导政局的趋势，一度有废后的打算，未料计划被武后得知，武后向李治申诉辩解，事情遂作罢，但是协助李治拟诏的上官仪则遭族诛。
这件事情过后，李治再也无由压制武后，李治患风眩头重，目不能视，难于操持政务，武后得以逐渐掌握朝政，李治在武后的建议下使用天皇称号，与天后武氏并称二圣。武则天为了取得政权，还想尽一切办法表现自己的政治才能。唐高宗率文武百官、扈从仪仗，武后率内外命妇，从东都出发，前往泰山封禅，车乘连绵数百里，随行的还有突厥、于阗、波斯、天竺国、倭国、新罗、百济、高句丽等国的使节和酋长。
朝廷下诏尊皇帝为天皇，皇后为天后。当时天后虽是掌握实权，但仍居于后台，她向高宗提出建言十二事：劝农桑，薄赋徭；给复三辅地；息兵，以道德化天下；南北中尚禁浮巧；省功费力役；广言路；杜谗口；王公以降皆习《老子》；父在为母服齐衰三年；上元前勋官已给告身者无追核；京官八品以上益禀入；百官任事久，材高位下者得进阶申滞。高宗曾下诏实行，至于实行的效果如何，由于缺乏这方面的资料，尚难作出确切的说明。
高宗的健康状况不佳，武则天懂得文史，才能出众，政权由高宗向武则天手中转移的趋势逐步形成。李治患的风眩症更加严重，便与大臣们商议，准备让武后摄政，宰相郝处俊谏道：“陛下怎么能将高祖、太宗的天下，不传给子孙而委任给天后啊！”李治因而暂时停议。武后得知后，就召集了一些“文学之士”撰《列女传》、《臣轨》、《百僚新戒》、《乐书》，约千余卷；并且密令参决百官疏奏，以分宰相的权力。
李治期朝政主要和武氏共同商议处理，但李治仍掌握实权，在他执政年间，武后的支持者李义府、许敬宗等先后倒台，武后的政敌及家属拜相，王废后的族兄王方翼也受到任用，拟定《内训》和《外戚诫》压制武家人兴风作浪，武后对此皆无可奈何。
李治驾到奉天宫，武后从泰山封禅以后，劝李治封中岳，李治因患病而终止。不久，高宗诏命皇太子李显代理国政，裴炎、刘齐贤、郭正一等人在东宫任同平章事，李治从奉天宫回东都洛阳，病得很厉害，宰相以下大臣都不能晋见，要宣布赦免之书，李治想要亲自到则天门楼，由于气不顺而不能上马，于是召百姓在殿前宣读赦免书。
当晚，李治在东都贞观殿去世，终年五十六岁，宣布遗诏：“七天装在灵柩内，皇太子在灵柩前即皇帝位。园陵制度，务以节俭，军国大事有不能决断者，请天后处理决断。”群臣上谥号曰天皇大帝，庙号高宗，安葬在乾陵。
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