武则天与李治达成共识：将长孙无忌、于志宁、韩瑗、来济等人削职免官，贬出京师。至此，李治基本实现了君主集权。“废王立武”事件沉重打击了关陇集团，自魏晋南北朝以来皇权不振的情况被改变，对中国历史产生了非常大的影响。李治风疾发作，头晕目眩，不能处理国家大事，于是让武则天处理朝政，然而也让二人之间逐渐出现了矛盾。
武则天请禁止天下妇女为俳优之戏，李治采纳。李治欲亲征高句丽，在武则天及群臣劝谏下才作罢，武则天最初能“屈身忍辱，奉顺上意”，故而李治力排众议，坚持立她为后。待到武则天得志后，“专作威福，上欲有所为，动为后所制”，李治不胜其忿。宰相上官仪请求废后，李治亦以为然，即命上官仪起草废后诏书，左右侍从及时奔告于武则天，武则天立即到李治面前自诉，使其“羞缩不忍，复待之如初”。李治又担心武则天怨怒，因此哄骗她说：“我初无此心，皆上官仪教我。”从此每当李治理政，武则天便“垂帘于后，政无大小皆与闻之，天下大权，悉归中宫，黜陟、生杀，决于其口”。
李治在位时期国力昌盛，武则天积极劝其封禅泰山，封禅时本应先由皇帝初献，公卿亚献。但武则天认为，封禅为祭地之仪，由太后配享，彰显后土之德。所以她要自己充当亚献，好孝敬自己的婆婆，李治应允，率文武百官、扈从仪仗，从东都洛阳出发，前往泰山封禅，武则天则率内外命妇随行。车乘连绵数百里，随行的还有突厥、于阗、波斯、天竺、倭国、新罗、百济、高句丽等国的首领和使节。
武则天以两万贯脂粉钱，资助僧侣在洛阳龙门石窟雕刻卢舍那大佛，此工程历时三年九个月完成。李治称天皇，武则天称天后，武则天上建言十二事，被李治悉数采纳，下诏颁布施行。武则天重视农业生产，规定各州县境内，“田畴垦辟，家有余粮”者予以升奖；“为政苛滥，户口流移”者必加惩罚。她所编农书《兆人本业》，颁行天下，影响很大。而武则天执政期间，其宗教政策以尊崇佛教为主。
李治所患的风眩症愈加严重，欲禅位给皇后，便与大臣们商议，准备让武则天摄政，因宰相郝处俊劝谏，这才暂时停议。武则天得知后，就召集了大批文人学士，大量修书，先后撰成《玄览》《古今内范》《青宫纪要》《少阳正范》《维城典训》《紫枢要录》《凤楼新诫》《孝子传》《列女传》《内范要略》《乐书要录》《百僚新诫》《兆人本业》《臣轨》等书，且密令这批学者参决朝廷奏议，以分割宰相的权力，被当时的人称作“北门学士”。
李治驾到奉天宫，当时武则天从封泰山以后，劝李治封禅中岳，因李治患病而中止。不久，李治命李显代理国政，宰相裴炎、刘齐贤、郭正一等人协助理政。李治从奉天宫回东都，病情加重，临终遗诏：太子李显于柩前即位，军国大事有不能裁决者，由天后决定。四天以后，李显即位，是为唐中宗，尊武则天为皇太后。
李显打算任命韦皇后之父韦玄贞为侍中，被裴炎阻止，怒道：”朕即使把天下都给韦玄贞，又有何不可？还在乎一个侍中吗？”武则天于是将李显废黜为庐陵王，迁于房州，转而立第四子豫王李旦为帝，是为唐睿宗。武则天仍临朝称制，武则天改元光宅，改东都为神都，同时令旗帜皆从金色，官服颜色、职省名称一并改易，赐宫城名为太初宫。
徐敬业等以扶持庐陵王为号召，在扬州举兵反武，十多天内就聚合了十万部众，武则天当即以左玉钤大将军李孝逸为扬州道大总管，率兵三十万前往征讨，徐敬业兵败自杀。
武则天还政于李旦，但李旦知其并非出自诚心，“奉表固让”，于是武则天继续临朝称制。武则天下令制造铜匦，置于洛阳宫城前，分为延恩、招谏、伸冤、通玄四匦，随时接纳天下表疏。此举广开言路，对稳定当时的朝政起了重大作用。
武则天为监察宗室与大臣，规定任何人均可告密，凡属告密之人，臣下不得私自审讯，国家都会向其供给驿站车马和饮食。即使是农夫樵人，武则天都亲自接见，所告之事，如果符合旨意，就可破格升官，如果并非事实，亦不会问罪，于是四方告密者蜂起。其中生性残忍的索元礼、周兴、来俊臣、侯思止等人通过告密被授予掌管制狱的官职，形成“酷吏政治”，被告者一旦被投入此狱，酷吏们则使用各种酷刑审讯，能活着出狱的百无一二。这样，随着告密之风的日益兴起，被酷吏严刑拷打致死的人日渐增多，于是“朝士人人自危，相见莫敢交言”，大臣们每次上朝前，都要和家人诀别。
武则天谋夺李唐社稷，翦除唐朝宗室，引起诸王不安，欲起兵对抗，还未有共识的时候，博州刺史、琅邪王李冲，于博州举兵；豫州刺史、越王李贞起兵豫州，以呼应李冲。武则天分遣丘神积、魏崇裕讨伐，李冲起兵七日即败死，李贞兵败自杀。武则天想尽除李氏诸王，使周兴等展开审讯，逼迫韩王李元嘉、鲁王李灵夔、黄国公李撰、东莞郡公李融、常乐公主等自杀，他们的亲信也被杀死。
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