德宗命诸镇进讨不听朝命的淮西节度使吴少诚，但因朝廷不设统帅，各镇军队每次出兵，都各自作战，务求自保，故而久战无功。鉴于这种情况，德宗命夏绥节度使韩全义出任蔡州四面行营招讨使，统率诸镇，韩全义懦弱无能，使官军两次大败。
韦皋听闻诸镇无功，向德宗上疏：“请任命浑瑊、贾耽为元帅，统领各军，如果陛下不愿意烦劳元老重臣，那么，臣请求带领精兵万人直下巴峡，东出荆楚，前去剿灭凶逆（吴少诚）。如若不然，则应趁着吴少诚请罪时赦免他，停罢两河各军，以使公私方面都得以休养生息，这也算是次一等的策略了。倘若吴少诚他日罪恶满盈，被部下杀掉，便又要将吴少诚的官爵授给谋杀者，这是除去一个吴少诚，又生出一个吴少诚，就会祸患无穷尽了。”德宗同意，最终赦免吴少诚。
顺宗即位，韦皋被加拜为检校太尉，顺宗长期患病，不能临朝听政，宦官李忠言、侍棋待诏王叔文、侍书待诏王伾等三人预干国家大政，大小事务均由他们随心所欲地处理。韦皋便派度支副使刘辟私下拜谒王叔文说：“太尉派我向足下表示诚意，如果能够使太尉总管剑南三川，必有重谢；如果不留意此事，也会有回报的。”王叔文大怒，打算杀了刘辟以警告效法者，韦执谊坚决劝止了他，刘辟便偷偷离去。韦皋知道王叔文不随和人情，又知道他与韦执谊有嫌隙，自认为大臣可以议论国家大政方针，便上表请求皇太子监国。又上书于皇太子。太子以优宠的敕令答谢了韦皋。而荆南节度使裴均、河东节度使严绶的笺表也接着送达，从此政柄归于太子，王伾、王叔文一党全被驱逐。
韦皋因急病而薨逝，享年六十一岁，新即位的唐宪宗李纯为之辍朝五日，追赠他为太师，谥号“忠武”。
韦皋出镇蜀地二十一年，执行联合南诏、东蛮打击吐蕃的战略，保障了西南边陲的安定，又重启南方丝绸之路，推动了唐与南诏及南亚、东南亚各国的交流，功烈为西南剧，稗史甚至称他是诸葛亮转世。
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