慈安在独自处理政务的压力下，于光绪七年（1881年）三月初十日（4月8日）突然病逝于钟粹宫，年仅四十五岁。慈安去世后，慈禧迅速召集相关大臣，安排慈安的后事。有关慈安的死因，有传言称她是被慈禧毒害的，但后世的研究认为，慈安本身患有厥症（可能是脑血管疾病），其去世可能是由于压力过大引发的突发性疾病，并非中毒所致。
慈安去世后，慈禧失去了唯一能够制衡她的力量，开始全面掌控朝政。奕?成为了阻碍慈禧独揽大权的最大障碍。早在同治年间，奕?就因慈禧的猜忌和守旧派的攻击而屡遭打击，时而被罢职，时而被训诫，已经变得不敢放手做事。到了光绪初年，慈禧为了进一步牵制奕?，开始扶持清流派，使奕?在政治上更加缩手缩脚。
光绪九年（1883年），中法战争爆发，清军接连失利。到了光绪十年（1884年）三月，清流派的重要人物盛昱上书指责奕?为首的军机大臣在中法冲突中用人不当，导致战事不利。慈禧借此机会，以奕?“因循委靡，决难振作”为由，免去了他的所有职务，并撤除了他的双俸待遇，令其在家休养；同时，宝鋆、李鸿藻、景廉、翁同龢等四位军机大臣也被全部罢免。这一事件史称“甲申易枢”。
奕?等人被罢免后，新的军机大臣名单包括礼亲王世铎、庆郡王奕匡、额勒和布、阎敬铭、张之万、孙毓汶、许庚身等。其中，除了阎敬铭因其清廉备受尊敬外，其他人多被认为是昏庸贪腐之辈，其行政能力远逊于原来的军机大臣。尤其是奕譞，虽然名义上是“商办”，但实际上掌握了相当大的行政权力。这一人事变动被时人比喻为“易中枢以驽马，代芦服以柴胡”，即用平庸之人替代了有能力的官员。
光绪十一年（1885年）二月，清军在镇南关（今友谊关）击败法军，导致法国茹费理内阁倒台。慈禧领导的清政府决定乘胜求和，命令撤军，并授权李鸿章与法国公使巴德诺于四月二十七日在天津签订了《中法新约》。这一条约虽然在表面上结束了中法战争，但并未完全解决中法之间的边界争议，为后续的外交问题埋下了伏笔。
五、帝后相争
党争初起
慈禧将奕?排挤出军机处和总理衙门后，开始依赖奕譞主持朝政。然而，奕譞深知慈禧的性格，因此在处理政务时小心翼翼，如履薄冰，日子并不轻松。光绪十一年（1885年）九月，清廷成立了海军衙门，任命奕譞总理海军事务，并由奕匡和直隶总督李鸿章协助。实际上，他们是在慈禧的授意下，以建设海军为名，修复了在第二次鸦片战争中被英法联军焚毁的清漪园。为了掩盖这一工程的真实目的，他们恢复了昆明湖的水操，并在此设立了水师学堂。到了光绪十四年（1888年）二月一日，慈禧以光绪帝的名义发布上谕，正式宣布这项工程，并将清漪园更名为颐和园，寓意“颐养冲和”。
光绪十二年（1886年）六月，慈禧当面向奕譞和世铎透露了让光绪帝亲政的计划。光绪帝当即表示不愿亲政，而奕譞和世铎等人也恳请慈禧暂缓这一决定，但慈禧坚持己见。不久后，慈禧发布懿旨，宣布将于次年正月十五日举行光绪帝的亲政典礼。面对朝臣们的请求，慈禧最终同意在光绪帝亲政后继续训政数年。
随着光绪帝逐渐长大成人，慈禧愈发感受到自己的权力受到威胁。光绪十四年（1888年）十月，慈禧主导了光绪帝的婚姻大事，将自己的胞弟副都统叶赫那拉·桂祥的女儿静芬指立为皇后，并同时选入了侍郎长叙的两个女儿为瑾嫔和珍嫔。次年正月，大婚礼成。然而，光绪帝对慈禧包办婚事表示不满，借口有病取消了宴请那拉氏家族的盛大宴会，并将宴桌分送给在京的王公大臣，这一举动在当时引起了不少议论。光绪帝与慈禧之间的关系因此进一步恶化，也为后来的帝后党争埋下了伏笔。
光绪十五年（1889年）二月初三日，慈禧正式撤帘归政。御史屠仁守上疏请求明确发布懿旨，要求外省密折和廷臣奏折仍需呈报皇太后圣鉴。慈禧对此表示不满，并斥责屠仁守“乖谬”，将其开去御史职位，交由相关部门议处。慈禧的这一举动表明，她并非真心愿意放弃权力，而是希望借此向外界展示自己撤帘归政是出于无奈。
尽管慈禧名义上撤帘归政，但实际上朝中一切重要的用人行政事宜仍由她掌控。光绪帝在处理朝廷大事时，仍需请命于慈禧。这种局面表明，慈禧虽然名义上归政，但实际上仍然牢牢把控着朝政大权。
到了光绪十六年（1890年），奕譞病重。此时，慈禧对醇王一家已有猜忌之心，因此很少去看望奕譞。直到奕譞病危之际，慈禧才带着光绪帝前往探视，但父子相见时几乎无言以对。此后，光绪帝希望再次探望，但始终未能如愿。这一系列事件反映出慈禧与光绪帝之间的矛盾已十分尖锐。
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