萨法维（Safavid）王朝积极招募东安纳托利亚（Eastern Anatolia）土库曼部落的支持。
这些部落的成员是奥斯曼帝国（Ottoman Empire）的臣民，萨法维王朝的招募活动不可避免地将邻近的奥斯曼帝国和萨法维推向了对抗的道路。
正如《伊朗百科全书》（Encyclopaedia Iranica）所述：
“作为正统派或逊尼派穆斯林，奥斯曼帝国有理由对其控制下地区的什叶派思想的传播感到警惕，但更为严重的政治危险在于，如果允许萨法维教团进一步扩展影响力，可能会导致安纳托利亚大片地区从奥斯曼帝国转向波斯的效忠。”
到1510年代初，伊斯梅尔一世迅速扩张的政策使萨法维在小亚细亚的边界进一步向西移动。
1511年，塔卡鲁（Takkalu）乞兹尔巴什部落在安纳托利亚南部发动了一场大规模的亲萨法维叛乱，称为沙库鲁叛乱（?ahkulu Rebellion，在前面的王位争夺章节曾提到），奥斯曼派出的军队被打败。
萨法维圣战士努尔·阿里·哈利法（Nūr-?Alī ?alīfa）率领的一支大规模部队入侵安纳托利亚东部，恰逢1512年苏丹塞利姆一世（Selim I）继位，这成为了塞利姆决定两年后入侵萨法维伊朗的导火索。
在进攻之前，塞利姆和伊斯梅尔之间曾互相写信，言辞十分强硬。
当萨法维军队在查尔德兰计划如何应对奥斯曼军队时，担任迪亚巴克尔总督的穆罕默德·汗·乌斯塔杰鲁（Mohammad Khan Ustajlu）和熟悉奥斯曼作战方式的指挥官努尔·阿里·哈利法建议应尽快发起进攻。
这一建议被有权势的乞兹尔巴什官员杜尔米什·汗·沙姆鲁（Durmish Khan Shamlu）粗暴地拒绝，后者讽刺道穆罕默德·汗·乌斯塔杰鲁只关心他所治理的省份。
伊斯梅尔自己也拒绝了这个提议，他说：“我不是劫匪，一切都将按神的旨意发生。”
塞利姆一世最终在1514年的查尔迪兰战役（Battle of Chaldiran）中击败了伊斯梅尔一世。
伊斯梅尔的军队更加机动，士兵准备更为充分，但奥斯曼军队凭借其高效的现代军队和拥有的火炮、黑火药和火枪取得了胜利。
伊斯梅尔在战斗中受伤，差点被俘。
塞利姆于9月5日进入伊朗首都大不里士，凯旋而归，但并未久留。
因担心被萨法维的援军包围，奥斯曼军队发生哗变，迫使塞利姆撤退，使得伊斯梅尔得以恢复元气。
大不里士的战利品中包括了伊斯梅尔最宠爱的妻子，塞利姆要求用巨大的让步换取她的释放，但被拒绝。
尽管在查尔迪兰战役中失败，伊斯梅尔很快恢复了大部分王国的领土，从凡湖（Lake Van）以东到波斯湾（Persian Gulf）。
不过，奥斯曼人成功地首次吞并了安纳托利亚东部和美索不达米亚的一部分，甚至短暂控制了伊朗西北部。
威尼斯大使卡特里诺·泽诺（Caterino Zeno）这样描述这场战役：
“看到大屠杀的君主（塞利姆），开始撤退，准备逃跑，直到西南及时赶来救援，调来火炮，对着禁卫军和波斯人开火。波斯的马匹听到这些地狱般的机器发出的雷鸣，四处奔逃，再也不听从骑士的命令或刺马针的指挥……据说如果不是因为这些火炮，吓坏了从未听过如此喧闹声的波斯战马，所有他的军队都会被击溃，刀锋相向。”
他还补充说：
“如果土耳其人在查尔德兰战役中被击败，伊斯梅尔的权力将超过帖木儿，仅凭如此胜利的声名，他将成为东方的绝对统治者。”
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现在详细说下查尔迪兰战役（Battle of Chaldiran）。
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战役发生于1514年8月23日，并以奥斯曼帝国对萨法维帝国的决定性胜利而告终。
战役的结果，奥斯曼帝国从萨法维（Safavid）帝国吞并了东安纳托利亚（Eastern Anatolia）和上美索不达米亚（Upper Mesopotamia）。
这标志着奥斯曼帝国首次扩展到东安纳托利亚，并阻止了萨法维帝国向西扩展的步伐。
查尔迪兰战役仅仅是长达41年毁灭性战争的开始，这场战争直到1555年的阿玛西亚和约（Peace of Amasya）才结束。
尽管萨法维帝国后来在阿巴斯大帝（Abbas the Great，统治时间1588-1629年）统治下重新夺回了美索不达米亚和东安纳托利亚，但最终还是在1639年签署的祖哈卜条约（Treaty of Zuhab）中将这些地区永久割让给了奥斯曼帝国。
在查尔迪兰战役中，奥斯曼军队人数更多，装备更好，约有60,000至100,000人，并配备了大量重型火炮。
相比之下，萨法维军队人数在40,000至80,000之间，并没有火炮。
萨法维领袖伊斯梅尔一世（Ismail I）在战斗中受伤，几乎被俘虏。他的妻子们被奥斯曼帝国领袖塞利姆一世（Selim I）俘获，至少有一位被嫁给了塞利姆的官员。
战败后，伊斯梅尔（Ismail）退隐于宫殿，不再参与政府事务，也不再参加任何军事行动。
在胜利后，奥斯曼军队进一步深入波斯，短暂占领了萨法维的首都大不里士（Tabriz），并彻底掠夺了波斯的皇家财政。
这场战役具有重要的历史意义，不仅打破了齐兹尔巴什（Qizilbash）首领不可战胜的神话，还促使库尔德酋长们加强了权力，并从萨法维转向效忠奥斯曼帝国。
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